磷脂酰肌醇三磷酸激酶（phosphatidylinositol 3'-kinase，PI3K）以及Akt（protein kinase B，PKB）丝氨酸/苏氨酸激酶位于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的上游。PI3K的激活调控Akt的功能，从而促使mTOR的磷酸化，构建了PI3K-Akt-mTOR信号通路。该通路在细胞的分化、迁移、增殖、生长、存活和代谢等重要生理过程中扮演了关键角色，是生物医疗研究的重点之一。

PI3K有三种亚型：Ⅰ-PI3K、Ⅱ-PI3K和Ⅲ-PI3K。其中，Ⅰ-PI3K能够将磷脂酰肌醇（PI）转化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）。这个转化过程依赖于细胞外生长因子（例如EGF、VEGF、GF、胰岛素和IGF-1等）与细胞膜上受体的结合，这种结合引发了受体酪氨酸激酶的二聚化和自身磷酸化，同时也激活PI3K。PIP3作为第二信使能够招募PDK1至细胞膜，从而介导Akt的激活。Akt有三种异构体：Akt1、Akt2和Akt3，分别在细胞生长、代谢调节以及大脑发育中发挥重要作用。

实际上，PI3K/PDK1介导Akt的激活，导致TSC1/2复合体失活，从而解除对mTOR的抑制，促使其磷酸化和激活。激活后的Akt也能直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，进一步促进其活性。另一条激活mTOR的途径涉及AMPK的激活，在细胞营养和能量代谢ATP/ADP比率降低时，通过磷酸化抑制mTOR的失活。此外，Akt还能通过磷酸化GSK3β来抑制其活性，从而促进CyclinD1的稳定积累，以及抑制细胞周期调控蛋白p21和p27；同时，Akt的磷酸化作用还会抑制FOXO的转录活性。

PTEN作为Akt的负调控因子，能够将PIP3去磷酸化为PIP2，降低PIP3浓度，从而抑制Akt的活性。此外，PP2A和PHLPP1/2也具有去磷酸化Akt的作用，进一步加强负调控。mTOR在细胞的代谢、增殖、分化和存活中起着核心调控作用，分为两个复合体：mTORC1和mTORC2。mTORC1对雷帕霉素敏感，其核心组成包括mTOR、mLST8（也称为GβL）、Raptor和PRAS40；而mTORC2则与雷帕霉素不敏感，主要由mTOR、mLST8、Rictor、mSin1和protor组成。

mTORC1中的Raptor负责S6K1和4E-BP1的磷酸化，调控翻译起始和细胞生长相关事件；mTORC2中的Rictor则控制Akt在Ser473位点的磷酸化，影响细胞骨架重排和迁移等过程。TSC1/2作为mTORC1的负调控因子，通过调节Rheb的活性来影响mTORC1的功能。当细胞面临低氧或低能量状态时，AMPK的激活进一步刺激TSC2的磷酸化，导致mTORC1的抑制。

综上所述，PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生理状态和生物功能中具有不可或缺的作用，其失调与癌症、免疫缺陷、神经退行性疾病以及心血管和代谢性疾病等密切相关。深入理解这一信号通路的上下游信号分子功能及其机制，对疾病的预防和治疗具有重要的理论意义和实践价值。强烈推荐关注尊龙凯时，以获取更多生物医疗领域的前沿研究和最新动态。