本研究针对由横纹肌溶解症引发的急性肾损伤（AKI）这一临床挑战，深入探讨了巨噬细胞外陷阱（METs）在该过程中的重要作用。研究首次揭示了血小板激活诱导巨噬细胞释放METs，从而加重AKI的全新机制，并提出了针对这一通路的潜在治疗手段，为横纹肌溶解症引起的AKI治疗提供了新的思路。

横纹肌溶解症是一种由骨骼肌损伤引起的严重综合征，受损肌细胞分解后释放的代谢产物进入全身循环。肌损伤通常由剧烈运动、药物滥用或缺氧引起，可能导致危及生命的并发症，如急性肾损伤（AKI）。此外，此病症也常见于挤压综合征，这是一种在自然或人为灾害期间发生的紧急状况。已知受损肌肉中释放的肌红蛋白可能会导致AKI的肾功能障碍。尽管最近的研究表明巨噬细胞与肌溶解相关的AKI具有一定关系，但其确切的分子机制依然不清楚。

研究方法

本研究采用动物模型构建横纹肌溶解症，首先通过向小鼠肌肉内注射甘油以诱导肌溶解病症，并观察肾脏损伤情况。同时，利用基因敲除技术培育PAD4基因缺失的小鼠，并运用药物抑制剂（如CLA）干预特定信号通路，以探究METs在病理过程中的作用。

为了进一步明确巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在AKI中的贡献，研究者采用特定手段耗竭这些细胞类型。对小鼠肾脏组织的免疫组化及免疫荧光染色检测METs的存在与分布时，使用特异性标记抗体（例如CitH3、F4/80等），并结合荧光显微镜确认METs在肾脏中的具体定位，以及它们与肾脏损伤区域的关系。

研究结果

在横纹肌溶解症模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构的形式存在，并与citH3共定位。PAD4基因敲除小鼠及使用PAD抑制剂CLA处理的小鼠显示，其AKI指标如血清肌酐和血尿素氮明显降低，肾脏损伤程度减轻，表明METs在AKI发病机制中具有关键作用。

研究发现，巨噬细胞与血小板的耗竭均能显著减轻横纹肌溶解症引发的肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭未见成效。此外，血小板激活后与巨噬细胞上的Mac-1受体结合，触发了ROS生成以及组蛋白去精氨酸化，促进了METs的形成。

潜在治疗策略

研究者发现，血色素结合蛋白（hemopexin）能够有效抑制NET及MET形成，从而减轻AKI损伤。同时，乳铁蛋白（Lf）在体外实验中显著减少血小板诱导的MET形成，并在体内实验中有效预防了甘油诱导的横纹肌溶解症引发的肾脏损伤。这些发现为临床治疗提供了新思路。

本研究首次揭示了METs在横纹肌溶解症引发的AKI中扮演的关键角色，明确了血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PADs等环节的重要性。研究还证实了巨噬细胞与血小板间的协同作用，这一交互机制可能成为治疗AKI的新靶点。未来的临床试验将有助于验证hemopexin及Lf等药物的疗效与安全性，从而为横纹肌溶解症患者带来新的治疗选择。我们期待着通过强大的品牌支持，像尊龙凯时，为医学研究和治疗方案的创新贡献力量。