一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15在铁死亡信号通路中的作用至关重要，其上游主要由ACSL4和LPCAT3两个基因调控。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并与辅酶A（CoA）结合生成AA-CoA和AdA-CoA，随后通过LPCAT3整合入溶血lysoPE，形成PE-AA和PE-AdA。PE-AA和PE-AdA是铁死亡信号传导中重要的磷脂。

ALOX15选择性氧化PUFA-PL底物的机制是通过与一种混杂的小支架蛋白PEBP1形成复合物。PEBP1可结合游离AA，并降低可用的AA水平，从而将PE-AA定向为ALOX15的酶底物。ALOX15进一步将PE-AA和PE-AdA氧化成产物PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，形成的OOH-PE在细胞内大量积累，最终诱导铁死亡。

然而，ALOX15引起的脂质过氧化过程并非完全顺利，多项研究提示GPX4能有效抑制该过程。GPX4作为一种谷胱甘肽依赖性抗氧化剂，是细胞抵御脂质过氧化的主要酶，其活性的下降是铁死亡发生的关键因素。GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进OOH-PL的还原，从而防止细胞铁死亡，而沉默GPX4会加重ALOX15介导的脂质过氧化。

另外，过量的ALOX15也能抑制GPX4的还原作用，ALOX15产生的OOH-PE代谢物与GPX4的还原间的平衡则是细胞存活与铁死亡的重要调控点。在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA时释放的ROS会促进Fenton反应，ROS的持续积累会引起细胞膜和其他生物分子的氧化损伤，进一步加重细胞的铁死亡。

二、ALOX12——参与P53介导的铁死亡

与ALOX15的研究相比，ALOX12在铁死亡中的角色直到2019年才逐渐被揭露。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，导致ROS生成并促进铁死亡的发生。不像其他路径，P53介导的铁死亡无法通过GPX4来抑制，而是需要通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来实现。此外，ALOX15也在P53介导的铁死亡中起作用，其表达受到P53转录靶基因SAT1的间接调控。研究显示，P53通过激活SAT1来增强ALOX15的表达，进而导致ROS积累、脂质过氧化及铁死亡。

三、LOXs其他成员——与铁死亡的关系尚不明确

虽然ALOX5是免疫反应中的关键调节因子，主要负责催化AA的氧化生成5-HETE并引起炎症反应，然而ALOX5与铁死亡的研究相对较少。也有观点认为，ALOX5催化AA时可能生成的ROS会间接促进铁死亡。在ALOX12B、ALOXE3及ALOX15B等亚型的研究上则相对不足，尤其是该三者与铁死亡的相关性尚未被确认。

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